DR.dr.Amalia Tri Utami,M.Biomed
Kepercayaan tradisional serta bukti ilmiah telah membuktikan bahwa Labu, spesies budidaya tertua yang diketahui dari keluarga Curcurbiteae, memiliki manfaat obat dan nutrisi yang sangat besar. Hal ini tersirat dalam Al-Quran surat As-safat ayat 145-146
فَنَبَذْنٰهُ بِالْعَرَاۤءِ وَهُوَ سَقِيْمٌ ۚ
Kemudian Kami lemparkan dia ke daratan yang tandus, sedang dia dalam keadaan sakit.
وَاَنْۢبَتْنَا عَلَيْهِ شَجَرَةً مِّنْ يَّقْطِيْنٍۚ
Kemudian untuk dia Kami tumbuhkan sebatang pohon dari jenis labu.
Spesies lain dari keluarga Curcurbiteae (Labu), yang berasal dari belahan bumi barat. Termasuk mentimun, melon, blewah, semangka, dan zucchini. Sampai saat ini, enam cucurbitacins (B, D, E, E glukosida, Iso B, dan Iso D) telah diisolasi dari spesies ini.
Cucurbitacins adalah triterpenoid tetrasiklik, yang buah dan biji tanaman ini digunakan sebagai obat tradisional. Labu dengan kandungan karotenoid tinggi dan kandungan lemak rendah diketahui memiliki fungsi fisiologis dan imunomodulator yang bermanfaat.
Biji labu memiliki sifat nutraceutical yang disebabkan oleh kandungan yang kaya dari berbagai elemen seperti vitamin, antioksidan, tokoferol, dan karotenoid. Mereka juga diketahui mengandung protein, lemak tak jenuh ganda, dan pitosterol. Baru-baru ini, cucurbitacins B, E, dan D telah terbukti menunjukkan aktivitas antivirus yang kuat terhadap virus BVDV, HCV, dan HSV.
Di masa pandemi COVID-19 yang belum pernah terjadi sebelumnya, ada kebutuhan mendesak untuk mengeksplorasi efek senyawa alami seperti cucurbitacins, dan dengan hati-hati menjembatani kesenjangan dalam pemahaman kita tentang semua protein yang berinteraksi baik sars-CoV-2 dan manusia yang akan memfasilitasi proses ini.
Efektif Menggangu Perkembangan Virus COVID-19
Banyak upaya strategis telah dilakukan untuk mengganggu berbagai langkah dalam siklus replikasi virus corona. Beberapa antivirus dengan mekanisme aksi terkait protease dan polimerase sedang banyak diteliti untuk menangkal infeksi SARS-CoV-2. Salah satu contohnya adalah remdesivir, yang merupakan analog nukleosida dan inhibitor RNA polimerase (RdRp) yang bergantung pada RNA dari coronavirus.
Kinetika enzim telah menunjukkan bahwa remdesivir trifosfat (RDV-TP) bersaing dengan ATP alami dengan selektivitas empat kali lebih banyak untuk posisi (i), sehingga menghambat sintesis RNA pada posisi (i+5).
Proses ini menunda terminasi rantai dan merupakan mekanisme yang masuk akal untuk penargetan obat di kompleks RdRp SARS-CoV. Jadi, dalam penelitian tersebut, ilmuwan membandingkan molekul dari labu yakni cucurbitacin dengan RDV untuk menilai kesesuaiannya sebagai target terhadap kompleks RDRp SARS-CoV.
Cucurbitacin juga diperiksa sebagai molekul timbal potensial untuk menargetkan Mpro SARS-CoV-2, yang merupakan enzim utama yang memediasi replikasi dan transkripsi virus. Menggunakan teknik kombinatorial dari skrining virtual dan throughput tinggi berbasis struktur, senyawa aktif farmakologis yang tak terhitung banyaknya, kandidat obat majemuk alami, dan labu telah terbukti menghambat protease Mpro.
Berbagai protein amplop seperti S, M, dan E pada coronavirus menunjukkan variabilitas yang luas, tetapi NSP cukup terkonservasi, termasuk protein helikase (NSP13),′ yang bergantung pada NTP yang menutupi oligonukleotida dupleks (RNA atau DNA) dengan mengkatalisasi pelepasan menjadi untaian tunggal.
Maka, dengan menargetkan aktivitas NTPase yang mengikat ATP atau langsung, asam nukleat yang mengikat helikase, dan aktivitas pemblokiran seperti translokasi helikase, penghambat aktivitas NSP13 menawarkan pilihan terapi potensial terhadap virus corona termasuk SAR-CoV-2.
Beberapa senyawa alami seperti benzotriazole, imidazole, imidazodiazepine, phenothiazine, quinoline, anthracycline, triphenylmethane, tropolone, pyrrole, acridone, peptida kecil, dan turunan bananin sedang dipertimbangkan sebagai inhibitor ampuh untuk aktivitas NSP13. Kandungan labu yakni Cucurbitacins juga telah digunakan sebagai inhibitor helikase.
Terapi Efektif COVID-19
Penelitian telah membuktikan bahwa angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), metallopeptidase, kompeten mengikat domain S1 dari protein SARS-CoV “S” dan memediasi masuknya sel target mereka. Juga telah ditunjukkan bahwa enzim terkait ACE1 tidak mengikat domain S1 dan bahwa reseptor ACE2 adalah satu-satunya reseptor fungsional untuk SARS-CoV.
Masuknya protein SARS-CoV-2 S diketahui diblokir oleh antibodi anti-ACE-2. Para ilmuwan melakukan analisis in silico untuk menentukan apakah cucurbitacin mengganggu interaksi antara virus dan reseptor ACE2 dan, dengan demikian, mungkin merupakan terapi yang berpotensi efektif untuk COVID-19.
Pelepasan interleukin (IL)-6, IL-1β, dan IL-12 diketahui menyebabkan badai sitokin, menyebabkan kegagalan beberapa organ pada pasien dengan kondisi akut. Sitokin ini dilepaskan dari berbagai sel kekebalan bawaan (monosit, neutrofil, dan sel NK), yang pada gilirannya, mengaktifkan limfosit-T melalui jalur JAK/STAT.
Dengan demikian, antagonis dari jalur JAK /STAT dapat berkorelasi dalam mengurangi badai sitokin dan, menyelamatkan nyawa. Dalam jurnal ilmiah, cucurbitacins juga berperan sebagai penghambat jalur pensinyalan yang relevan.
Peta situs menunjukkan bahwa ketika semua cucurbitacins yang dipilih terikat pada domain kinase JAK2, mode pengikatan dan pose terbaik (Emodel) cucurbitacin G 2-glukosida sebagian besar mirip dengan cucurbitacins lainnya. Satu-satunya perbedaan diamati dalam energi ikatan-H G, yang sedikit lebih tinggi daripada cucurbitacins yang tersisa.
Selanjutnya, G membentuk ikatan hidrogen dengan residu Asp 976, Glu 1015, ARG 980, Asp 939, Ser 936, dan Leu 855 dengan afinitas pengikatan yang sangat baik (−8,06 kkal/mol). Hasil ini memprediksi bahwa molekul dalam labu ini dapat digunakan sebagai penghambat infeksi SARS-CoV-2.
Maka di antara semua analog, cucurbitacin G 2-glukosida dengan Dscore −9,43 kkal / mol menunjukkan hit terbaik dan tampaknya menjadi inhibitor protein CoV- 2 Mpro yang paling ampuh. Dengan demikian, cucurbitacins juga aktif terhadap target Mpro SARS-CoV-2.
Docking semua cucurbitacins menunjukkan interaksi yang sangat baik dengan RBD ACE2 dan spike (S1) glikoprotein CoV-2 dengan profil interaksi yang serupa. Ini selanjutnya dikuatkan oleh peta situs, yang menentukan bahwa RBD ACE2 dan glikoprotein lonjakan memiliki Dscore >1.
Secara khusus, cucurbitacin G 2-glukosida menunjukkan afinitas pengikatan terbaik untuk ACE2 dan membentuk ikatan hidrogen dengan residu Tyr510, Tyr516, Glu402, Asn51, dan His378 dengan energi ikatan hidrogen −9,92 kkal/mol, yang jauh lebih baik daripada interaksi molekul referensi lain hingga saat ini, termasuk hidroksiklorokuin.
Mode pengikatan dan pose terbaik (Emodel) cucurbitacin G 2-glukosida sedikit lebih tinggi daripada cucurbitacins yang tersisa. Namun, untuk RdRp, cucurbitacin-K membentuk ikatan hidrogen dengan residu Phe396, Thr394, Hip256, dan Ala252 dengan afinitas pengikatan −9,57 kkal/mol.
Sedangkan remdesivir dilaporkan membentuk ikatan hidrogen dengan afinitas pengikatan −5,91 kkal/mol. Cucurbitacins adalah triterpen labu yang berpotensi mengikat situs alosterik RdRp dan mungkin memberikan ketajaman utama untuk katalisis polimerase NSP12 dan keandalan yang dapat bertindak sebagai template untuk desain terapi antivirus baru.
Peta penelitian digunakan untuk menentukan kemungkinan situs pengikatan asam nukleat (Dscore = 1,07), yang diapit antara RecA1 (241–443 asam amino [aa]) dan RekA2 (444–596 aa) domain NSP13-helikase COVID-19.
Di situs pengikatan asam nukleat, Arg560 dari motif IV adalah satu-satunya residu yang mungkin berinteraksi dengan basa dan gula moiety dari DNA untai tunggal (ssDNA). Docking cucurbitacins menyebabkan identifikasi hit terbaik untuk NSP13 helicase COVID-19.
Studi ilmiah yang di terbitkan dalam jurnal juga dengan jelas menunjukkan bahwa salah satu kelompok hidroksi cucurbitacin H dan cucurbitacin J berinteraksi sangat kuat dengan Arg460 dan mengungkapkan hit terbaik dengan afinitas mengikat −10.069 kkal / mol.
Laporan para ahli telah memperkirakan pada tahun 2018, pandemi flu hanya masalah waktu dan mungkin ada banyak virus yang belum ditemukan yang dapat membunuh jutaan orang di seluruh dunia.
Di masa lalu, kita menyaksikan MERS dan SARS dan tidak ada kekurangan artikel mengenai mekanisme aksi mereka. Penelitian ekstensif sekarang telah diikuti untuk memahami mekanisme molekuler dan patogenisitas penyakit SARS-CoV-2.
Pendekatan multifaset diperlukan untuk mengendalikan virus ini dan penulis percaya bahwa senyawa alami yang ditemukan dalam tanaman dalam kitab suci umat Islam ini dapat digunakan kembali untuk mengobati COVID-19.
Dalam sebuah studi ilmiah ada penyelidikan enam belas analog cucurbitacin untuk aktivitas melawan protein protease utama SARS-CoV-2 (Mpro), reseptor pengikat angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), protein nonstruktural 12 (NSP12) RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), NSP13 helicase, dan Janus kinase 2 (JAK2)/transduser sinyal dan aktivator jalur transkripsi 3 (STAT3) menggunakan beberapa alat yang relevan dan metode skrining simulasi.
Kemudian peneliti itu dapat mengidentifikasi reseptor ACE2 inang, CoV-2 RdRp polimerase, Protease CoV-2 Mpro, protein CoV-2-helicase, dan mesin pensinyalan JAK2 sebagai hit terbaik untuk cucurbitacins tertentu.
Semua protein kunci ditemukan untuk mengikat secara efisien hanya dengan cucurbitacin G 2-glukosida dan cucurbitacin H dengan energi global terendah. Juga, penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME) dari semua cucurbitacins menunjukkan bahwa Cucurbitacin G 2-glukosida dan H menunjukkan hit terbaik dan semua analog tidak menunjukkan sifat merugikan yang akan mengurangi kemampuan kemiripan obat mereka.
Labu Memiliki Sifat Obat Melawan Virus SARS
Senyawa alami yang berasal dari tumbuhan yang disebutkan dalam wahyu illahi telah memainkan peran penting dalam terapi penyakit. Cucurbitacins adalah triterpen dengan berbagai struktur kimia yang ditemukan pada anggota Cucurbitaceae dan banyak keluarga tanaman lainnya, seperti Trichosanthes, Cucurbita, Cucumis, dan Citrullus, yang memiliki banyak sifat obat. Cucurbitacin B telah terbukti menghambat HSV-1. Dengan demikian memegang peran penting dalam pengembangan obat antivirus.
Pandemi COVID-19 saat ini telah memicu kebutuhan mendesak akan strategi ilmiah untuk menggunakan kembali senyawa timbal yang sudah diketahui untuk mengembangkan kemungkinan terapi dengan aktivitas melawan virus SARS-CoV-2.
Meskipun cucurbitacins dikenal senyawa beracun, mereka telah terbukti memiliki berbagai bioaktivitas dan efisiensi farmakologis terhadap kanker, peradangan, diabetes, dan aterosklerosis. Di antara berbagai bioaktivitas yang ditunjukkan oleh cucurbitacins, spesies tanaman seperti Momordica dijunjung tinggi di banyak negara sebagai obat tradisional untuk penyakit metabolisme tertentu seperti diabetes.
Sifat antidiabetes cucurbitacins dimediasi dengan aktivasi jalur AMP-activated protein kinase (AMPK) (jalur pengaturan utama untuk translokasi GLUT4). Senyawa ini juga menunjukkan anti-aterosklerosis dengan menghambat generasi produk oksidasi lipid seperti malonaldehida (MAD) dan 4-hydoxynonenal (4-HNE).
Cucurbitacin D meningkatkan sirkulasi darah melalui penghambatan Na+/K + -ATPase. Konsentrasi cucurbitacin C dalam daun tanaman juga telah dilaporkan sebagai parameter penting dalam resistensi tungau laba-laba C. sativus, mungkin dengan bertindak sebagai antagonis reseptor ecdysteroid tungau laba-laba. Namun, sifat terapeutik cucurbitacins yang paling menjanjikan adalah antikanker mereka dan kegiatan anti-inflamasi.
Aktivitas farmakologis cucurbitacins yang beragam disebabkan oleh variasi turunan rantai samping mereka, yang dapat digunakan untuk mengelompokkan senyawa ini dan turunannya ke dalam 12 kategori utama. Ada 16 molekul utama yang ditunjuk cucurbitacin A untuk T, dan ratusan turunan dari molekul induk.
Secara kimiawi, cucurbitacins berasal dari kerangka cincin cucurbitane dasar, hidrokarbon triterpene (International Union of Pure and Applied Chemistry [IUPAC] nama: 19 [10-9β]-abeo-5α-lanostane), yang dimodifikasi oleh kelompok yang mengandung oksigen dan ikatan rangkap untuk menghasilkan banyak cucurbitacins dengan karakteristik khas.
Cucurbitacins murni dan bentuk glikosidiknya telah diisolasi dari jaringan tanaman menggunakan pelarut non-polar untuk menghilangkan komponen yang tidak diinginkan. Sebagian besar cucurbitacins larut dalam pelarut non-polar, tetapi tidak larut dalam eter, sedangkan mereka hanya sedikit larut dalam air.
Mayoritas cucurbitacins biasanya kristal atau ada sebagai partikel berbentuk jarum pada 68-77 ° F (20-25 ° C) kecuali cucurbitacin H, yang merupakan padatan amorf. Kebanyakan cucurbitacins berasal sebagai 2-O-glukosida, kecuali cucurbitacin D, yang tidak memiliki gugus asetil pada 25-OH, tetapi merupakan cucurbitacin yang paling ada di mana-mana yang diisolasi.
Cucurbitacin G 2-glukosida dan H memiliki struktur yang sama tetapi berbeda dalam konfigurasi gugus hidroksil mereka pada posisi C-24, yang belum ditetapkan. Cucurbitacin R diidentifikasi menjadi 23,24-dihydrocucurbitacin D (DHCD), oleh karena itu, telah dipindahkan ke kelompok cucurbitacin D berdasarkan deskripsi ini. Demikian pula, Cucurbitacin J dan K hanya berbeda dalam konfigurasi gugus hidroksil mereka pada posisi 24 dan validasi kimia mereka masih tertunda.
Studi paling awal selama awal pandemi dilakukan untuk memahami apakah SARS-CoV-2 baru berikatan dengan sel inang dengan cara yang mirip dengan SARS-CoV yang diketahui. Stefan Pohlmann dan timnya termasuk di antara yang pertama menemukan bahwa kedua virus menggunakan reseptor permukaan ACE2 untuk menembus sel dan protease yang sama untuk menjadi menular.
Pengikatan glikoprotein lonjakan homotrimer CoV-2 (terdiri dari subunit S1 dan subunit S2 di setiap monomer lonjakan) ke reseptor ACE2 inang adalah langkah penting pertama dalam masuknya SARS-CoV ke dalam sel target. Selain paru-paru, reseptor ACE2 diekspresikan dalam banyak jaringan ekstrapulmoner, termasuk jantung, ginjal, endotelium, dan usus.
Domain pengikat reseptor (RBD) dari subunit S1 bertanggung jawab untuk interaksi antara lonjakan CoV dan reseptor ACE2. Analisis struktural dari berbagai residu lonjakan telah mengidentifikasi residu rantai samping yang sangat terkonservasi atau identik dalam SARS-CoV-2 RBD dengan RBD SARS-CoV, menunjukkan evolusi konvergen dan peningkatan pengikatan pada reseptor ACE2. Khususnya, ACE2 secara luas diekspresikan pada permukaan luminal sel epitel usus, berfungsi sebagai reseptor bersama untuk penyerapan nutrisi, terutama untuk resorpsi asam amino dari makanan.
Oleh karena itu, usus bisa menjadi titik masuk yang kuat untuk CoV-2, yang memberi kita ide untuk menggunakan formulasi oral produk alami seperti cucurbitacins sebagai antagonis reseptor ACE2. Hasil docking menunjukkan bahwa sebagian besar cucurbitacins yang dipilih berinteraksi dengan baik dengan RBD ACE2 dan S1 glikoprotein CoV2, sehingga memberikan bukti yang mendukung perannya yang menjanjikan sebagai situs target.
Dalam dekade terakhir, dunia menyaksikan munculnya banyak infeksi virus corona, seperti SARS dan MERS, yang menunjukkan bahwa SARS-CoV memiliki genom RNA terbesar dan membutuhkan kesetiaan untuk kompleks sintesis RNA untuk bereplikasi.
Virus baru yang muncul dari beragam keluarga CoV memerlukan pendekatan penelitian inovatif untuk menghasilkan strategi antivirus yang menargetkan komponen yang dilestarikan dari siklus hidup virus. Ini termasuk strategi yang terutama berfokus pada mesin virus yang bertanggung jawab atas replikasi dan transkripsi genom RNA virus untai positif. NSP12 adalah mesin sintesis RNA kompleks CoV yang dibentuk sebagai produk dari poliprotein virus ORF1a dan ORF1ab.
Studi konservasi urutan dan pemodelan homologi telah mengungkapkan sebagian besar permukaan yang sangat terkonservasi pada keluarga virus NSP12 CoV di entri templat, keluarnya templat-primer, terowongan NTP, dan situs yang aktif polimerase.
Menariknya, SARS-CoV NSP12 mengandung dua situs pengikatan logam dengan dua atom seng, yang distal ke situs aktif yang dikenal serta interaksi protein-protein dan protein-RNA. NSP coronavirus biasanya memiliki atom seng terikat di NSP3, NSP10, NSP13, dan NSP14 yang menunjukkan pemanfaatan ekstensif ion seng untuk protein lipat dari kompleks replikasi virus.
Sampai saat ini, prodrug berbasis nukleotida “remdesivir” adalah satu-satunya penghambat COVID-19 yang diketahui, yang menghambat NSP12 CoV-RdRp dengan menciptakan ikatan kovalen antara 5′hidroksi remdesivir dan 3′hidroksi ribosa RNA di situs pengikatan RNA. Cucurbitacin K membentuk ikatan hidrogen afinitas tinggi dengan NSP12 polimerase. Dengan demikian, menargetkan NSP ini dapat memegang kunci untuk memblokir replikasi virus.
Sebagai kelanjutan dari percobaan yang menargetkan NSP virus, studi selanjutnya di SARS/MERS tidak secara jelas menentukan fungsi NSP seperti NSP13 atau helikase. Berdasarkan pemodelan in silico dan penyaringan virtual, Mirza dan Froeyen memprediksi kesamaan dalam profil asam amino/protein SARS-CoV-2 NSP13 dengan SARS- dan MERS-NSP13. NSP13 diperkirakan mungkin berinteraksi dengan NSP lain seperti NSP7, NSP8, dan NSP12 untuk berkontribusi pada replikasi virus.
Adedeji et al. menunjukkan bahwa aktivitas helikase NSP13 diperkaya dengan adanya RdRp NSP12, menunjukkan bahwa protein-protein ini berinteraksi dalam kompleks replikasi fungsional dan bahwa interaksi protein-protein berkontribusi pada efisiensi replikasi virus. SARS-CoV NSP13 mengkatalisasi reaksi pelepasan 5′–3′ yang bergantung pada NTP dan mengubah oligonukleotida beruntai ganda menjadi untaian tunggal.
Telah diusulkan bahwa molekul dengan potensi untuk menghambat putatif ATP mengikat situs yang terkait dengan aktivitas NTPase dapat digunakan untuk terapi masa depan. Residu situs aktif NTPase dari SARS-CoV-2, termasuk Lys288, Ser289, Asp374, Glu375, Gln404, dan Arg567 dilestarikan di seluruh keluarga virus corona.
Dengan demikian, banyak senyawa alami yang menghambat hidrolisis ATP dapat dianggap sebagai inhibitor potensial replikasi SARS-CoV2. Studi ilmiah yang ada juga menunjukkan bahwa salah satu gugus hidroksi cucurbitacins H dan J berinteraksi sangat kuat dengan Arg460 dan, dengan demikian, senyawa ini berpotensi menghambat SARS-CoV2.
Replikasi dan transkripsi SARS-CoV-2 memerlukan pengkodean dua poliprotein yang tumpang tindih (pp1a dan pp1ab), yang mengalami pembelahan autolitik yang luas dan pemrosesan proteolitik di 11 situs yang dilestarikan melalui aksi 33,8 kDa Mpro (juga dikenal sebagai protease seperti 3C) untuk dilepaskan dari poliprotein.
Anti-inflamasi
Protease 3CL virus corona memfasilitasi perakitan virus dengan membelah poliprotein dan pentingnya fungsional Mpro dalam siklus hidup virus menjadikannya target yang menarik untuk desain obat antivirus. Struktur kristal Mpro SARS-CoV-2 sangat mirip dengan SARS-CoV Mpro, dengan hanya perbedaan 0,53 Å r.m.s antara dua enzim bebas. Dalam penelitian yang telah ada, cucurbitacin G menunjukkan aktivitas penghambatan yang kuat terhadap protein CoV2 Mpro.
Masuknya virus ke dalam inang biasanya mengaktifkan jalur inflamasi, menciptakan lingkungan anti-virus untuk menghentikan patogenesis infeksi virus; Namun, respons imun inang yang menyimpang atau tidak terkontrol dapat menyebabkan kerusakan sel dan jaringan inang. Tingkat keparahan infeksi COVID-19 disebabkan oleh respons inflamasi yang berlebihan dengan pelepasan sejumlah besar sitokin pro-inflamasi.
Sebagian besar studi sars-CoV-2 telah terkait dengan badai sitokin ini dengan cedera paru-paru dan kegagalan beberapa organ, yang diaktifkan melalui jalur JAK / STAT. Fosforilasi molekul pensinyalan JAK mengaktifkan protein STAT, yang menginduksi kaskade sitokin.
Menariknya, cucurbitacins telah diakui memiliki aktivitas anti-inflamasi dan menghambat ekspresi TNF dan mediator proinflamasi seperti nitrat-oksida (NO) sintase-2 dan penghambatan yang dimediasi siklosigenase-2 dari generasi NO.
Strategi serupa dapat digunakan untuk mengekang lonjakan produksi sitokin pada infeksi SARS-CoV-2, di mana cucurbitacins dapat menjadi sumber penting obat antiinflamasi di masa depan untuk infeksi virus yang parah.
Hasilnya menunjukkan bahwa cucurbitacin merupakan molekul alami dari buah labu yang memiliki potensi sebagai obat terapi melawan COVID-19, terutama mengingat hasil yang sangat menggembirakan yang diamati dengan cucurbitacin G 2-glukosida, cucurbitacin-H dan cucurbitacin-J.
*Penulis Dosen Fakultas Kedokteran salah satu Perguruan Tinggi Negeri di Malang
editor: jatmiko
—
Terima kasih sudah membaca artikel kami. Ikuti media sosial kami yakni Instagram @tugumalangid , Facebook Tugu Malang ID ,
Youtube Tugu Malang ID , dan Twitter @tugumalang_id